最近发表在《自然》杂志上的一篇文章中，Dmitrieva-Posocco等人表明生酮饮食（KD）通过酮体β-羟基丁酸盐（BHB）介导的羟基羧酸受体，具有强大的预防和治疗结直肠癌（CRC）的能力。Hcar2-在多个体内和体外模型中仅同源盒（Hopx）信号传导轴。通过不同的设置干预这种信号轴可以限制CRC的生长，这为生酮饮食为基础的CRC治疗提供了新的见解。
CRC是世界上威胁人类健康的最常见的恶性肿瘤之一。多项研究分析表明，与较高的体重指数和能量摄入相关的后验不健康饮食模式增加了患结肠癌的风险，如淀粉类食品，含糖饮料，咸味零食，红肉和加工肉类以及精制碳水化合物。正如希波克拉底所说，“让食物成为你的药，让药物成为你的食物”。
为了揭示KD如何抑制CRC生长的潜在机制，作者研究了两种已鉴定的KD抑制因子的作用，即产生IL-17的免疫细胞和NLRP3炎症小体，在具有Rag1的AOM/DSS模型中−/−小鼠和NLRP3缺陷骨髓嵌合小鼠，分别。然而，KD的肿瘤抑制没有明显变化。事实上，免疫组织化学染色显示健康和CRC负担小鼠的肠上皮细胞周转率总体降低（即增殖增加和细胞凋亡减少）。
因此，他们应用类器官系统和共培养方法，发现KD通过抑制位于肠隐窝中的Lgr5干细胞的功能来减慢细胞更新。这些结果揭示了CRC治疗中KD的靶细胞。此外，作者评估了典型的KD，乙酰乙酸盐和BHB代谢物在通过类器官培养的上皮细胞生长中的作用，并证明只有BHB才能以浓度依赖性的方式抑制肠道类器官的生长。值得注意的是，体外设置中BHB的有效浓度与KD喂养小鼠肠道中的水平相似，肿瘤衍生的类器官对BHB比野生型类器官更敏感。有趣的是，体内BHB的浓度并不影响正常类器官中的细胞活性，表明BHB是CRC治疗中KD的有效代谢物。通过口服BHB酯升高血清BHB浓度或使用渗透微型泵递送BHB盐进一步证实了这一假设，这意味着利用BHB限制CRC进展在临床实践中具有很强的可操作性。+
BHB是哺乳动物体内最丰富的酮体，除了作为能量载体外，还具有维持细胞稳态的多种功能，包括脂质代谢、代谢率和基因表达。为了揭示BHB的下游靶标，作者采用RNA测序（RNA-seq）来筛选BHB处理的类器官中的肿瘤负调节剂同源盒仅蛋白质同源盒（Hopx）。通过敲除或过表达对Hopx表达的干预确实调节了BHB对类器官生长的抑制作用。此外，KD的抑制作用在CRC携带的Hopx缺陷小鼠中丧失，伴随着几种增殖相关途径的激活。这些数据表明，Hopx是BHB进行肿瘤抑制的重要下游靶标。
此外，他们试图揭示Hopx如何被BHB升高的详细机制，然而，通过比较RNA-seq或ChIP测序和亚硫酸氢盐测序的结果，分别在抑制剂处理组和BHB处理组之间排除了转录调控的两个典型因素，组蛋白去乙酰化和DNA甲基化，尽管组蛋白脱乙酰化和DNA甲基化的抑制剂抑制了类器官的生长。然后，通过基于类器官的CRISPR系统筛选了7个BHB的候选下游基因。在这些基因中，只有BHB受体Hcar2对BHB治疗表现出强烈的抗性，Hopx激活失败。这些结果表明，Hcar2在BHB-Hopx轴上充当发挥肿瘤抑制作用的不可或缺的介质。更重要的是，在人类健康或患者肠隐窝培养的类器官中也发现了BHB-Hopx通路在CRC治疗中的作用，临床数据显示血清BHB、结肠Hopx水平和细胞周期之间具有很强的相关性，这意味着操纵BHB-Hopx通路可能是CRC治疗的潜在有效途径。
综上所述，Dmitrieva-Posocco等人的工作揭示了一种新机制，即KD通过激活BHB-Har2-Hopx轴来限制CRC生长，这为CRC治疗提供了新的见解。然而，Har2如何调节Hopx表达以进一步调节增殖信号通路的详细机制尚不清楚。此外，在鉴定该信号传导轴的途径上，本工作中基于KD的多重联合治疗也显示出不同机制对肿瘤抑制的加性作用，如与葡萄糖限制、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（伏立诺他和丁酸盐）和DNA甲基化抑制剂（5-氮杂胞苷）的组合。此外，鉴于Hopx在KD喂养小鼠的结肠组织中特异性升高，并且仅在少数CRC细胞系中对BHB有反应，并且KD在癫痫中的临床应用已有多年，基于KD的多种组合策略为CRC患者的个性化治疗提供了多种选择，特别是在BHB-Hcar2-Hopx轴的类型中，响应性高。